Grippe Aviaire - Le virus H5N1 - 2005
- Leçons tirées du virus de la grippe de 1918
(Le Monde – 30 novembre 2005, Le Quotidien du Pharmacien – 28 novembre 2005, NEJM 353 : 2209-2211, R.B. Belshe et al. – 24 novembre 2005)
Dans les colonnes Perspective du New England Journal of Medicine R. B. Belshe souligne l’importance des travaux des équipes américaines de JK Tautenberger et de TM Tumpey, publiés respectivement dans Nature et dans Science au mois d’octobre (voir résumé du 6 octobre 2005), pour permettre une surveillance de l’adaptation des virus aviaires à l’homme avant l’arrivée d’une pandémie de grippe. R. B. Belshe rappelle notamment qu’au moins 2 mécanismes pourraient être à l’origine d’une future pandémie grippale : recombinaison entre un virus de la grippe avaire et un virus de la grippe humaine, et directe adaptation à l’homme. JK Tautenberger et al. TM Tumpey et al. ont séquencé et analysé le génome de la souche virale responsable de la grippe espagnole de 1918 et recréé le virus en laboratoire. Leurs travaux ont montré que le virus de 1918 (H1N1) était d’origine aviaire et se serait adapté à l’homme, sans réarrangement avec un virus grippal humain, et qu’il était extrêmement pathogène. Par contre dans la grippe asiatique de 1957 (H2N2) et la grippe de Hong-Kong de 1968 (H3N2) le virus provenait d’un réarrangement. Tautenberger et al. ont identifié 10 acides aminés appartenant aux protéines constituant la polymérase présents dans les virus grippaux humains, dont celui de 1918, et absents des virus aviaires et suggéré que certaines de ces différences étaient critiques pour l’adaptation d’un virus aviaire à l’homme. Les séquences de plusieurs isolats humains des virus H5N1 de la grippe de Hong-Kong de 1997 et de la grippe aviaire au Vietnam en 2004 présentent une des 5 modifications d’acides aminés identifiées comme importantes pour que le virus de 1918 se transmette à l’homme. Ce qui suggère que plusieurs modifications génétiques additionnelles doivent se produire avant que le virus H5N1 n’acquière la capacité d’une transmission interhumaine efficace. De plus Tautenberger et al. ont estimé que les gènes de la polymérase aviaire ont commencé à circuler chez l’homme dès 1900. Si leur estimation est exacte, on pourrait suivre l’évolution des virus aviaires des années avant qu’ils ne développent la capacité d’une transmission interhumaine efficace par des analyses de la séquence des gènes de la polymérase des virus isolés à partir des personnes ayant contracté la forme humaine de la grippe aviaire. Une telle surveillance à l’échelle mondiale pourrait être effectuée dans le cas présent du virus H5N1.
- « Point sur la grippe aviaire et le virus H5N1 »
(Le Quotidien du Médecin – 30 novembre 2005, grog.fr – novembre 2005)
Une table ronde sur la grippe aviaire a eu lieu lors de la 10ème Journée nationale des Grog le 17 novembre, et a notamment permis de faire le point sur le virus H5N1. Il a été souligné que « au plan antigénique les virus H5N1 de 2004/2005 se distinguent des virus H5N1 de 1997 ou de 2003 », responsables d’infections humaines à Hong-Kong. « La séquence de l’hémagglutinine (HA) indique la présence d’un site de clivage multibasique caractéristique des virus hautement pathogènes donnant lieu à une infection systémique. De plus, ces virus présentent une délétion dans la tige de la neuraminidase ainsi que, pour certains d’entre eux, un résidu Lys en position 627 de PB2, caractéristique des virus humains. Néanmoins, la HA conserve une spécificité pour le récepteur SAα2,3, préférentiellement utilisé par les virus aviaires, en rapport avec l’absence de transmission interhumaine de ces virus ». Côté vaccins, une souche vaccinale atténuée a été produite par génétique inverse, adaptée à la production sur œuf de poule embryonné, et « fait l’objet d’essais cliniques afin de déterminer les modalités d’administration d’un vaccin pandémique ».
- « Mutations du H5N1, une information non confirmée »
(Le Quotidien du Médecin – 28 novembre 2005)
Jean-Thierry Aubin, directeur adjoint du Centre national de référence de la grippe de la région Nord à l'Institut Pasteur (Paris), indique qu’il faut prendre avec précaution l’information selon laquelle un virus de la grippe aviaire qui a subi une mutation a été découvert au Cambodge, évoquée la semaine dernière sur France Info par un spécialiste de Hong Kong. « Il est habituel que les virus grippaux mutent, y compris ceux de la grippe aviaire, a souligné Philippe Buchy, le représentant de l'institut Pasteur à Phnom Penh », qui a ajouté que « les souches ont été vues par les experts du réseau H5 (de l'OMS) et ils n'ont rien noté d'anormal ».
- Mutations inquiétantes du virus H5N1
(Le Monde – 15 novembre 2005, France2.fr – 14 novembre 2005)
Des chercheurs de l'Institut Pasteur de Hanoï (Vietnam) ont annoncé dimanche «avoir mis en évidence des éléments a priori inquiétants concernant le pouvoir infectieux du virus H5N1», responsable de l’épizootie actuelle de grippe aviaire. Ils ont «observé l'existence de mutations génétiques de la souche H5N1 (…) qui laissent craindre selon eux que ce virus aviaire puisse dorénavant avoir la capacité d'infecter plus aisément les mammifères». A partir de l’analyse des patrimoines génétiques de 24 échantillons du virus H5N1 prélevés sur des hommes et des oiseaux, les scientifiques indiquent avoir observé « une variation significative des principaux antigènes caractéristiques de ce virus grippal » (protéines de surface, de la famille des hémagglutinines et protéines de la famille des neuraminidases). L’article souligne que, selon ces chercheurs, « ces mutations pourraient être de nature à induire l’apparition d’un virus grippal capable d’infecter facilement les organismes humains et de provoquer une possible pandémie ». De plus, ajoute Le Monde, une mutation du gène d’une autre protéine, la protéine interne PB2, a été découverte à partir d’un échantillon viral provenant d’un malade décédé mutation qui paraît «de nature à conférer une virulence plus grande».
- « Voyage au sein des virus grippaux »
(Le Monde, Le Quotidien du Médecin – 26 octobre 2005)
Le Monde s’intéresse au virus H5N1, nous présentant « le portrait robot d’un tueur », tandis que Le Quotidien du Médecin nous invite à un « voyage au sein des virus grippaux », avec le Pr Bruno Lina. Celui-ci effectue un rappel de la constitution d’un virus grippal, explique notamment les fonctions des différentes protéines virales, hémagglutinine, neuraminidase, M2, protéines internes dont 3 appartiennent au complexe polymérase, ainsi que les « principales différences entre les virus grippaux saisonniers et les virus hautement pathogènes qui circulent actuellement ». Par ailleurs, selon lui, rien n'indique que « le vaccin 2005-2006 dirigé contre la grippe saisonnière (qui) contient un variant H1N1 » protégerait contre un virus H5N1, l’efficacité vaccinale étant « essentiellement fondée sur l’existence d’anticorps neutralisants anti-hémagglutinine ». Il souligne aussi « les difficultés rencontrées dans la recherche d'un vaccin contre H5N1 pour l'homme ».
- Identification d’un virus H5N1 résistant à l’oseltamivir
(Nature on line, Q. Mai Le et al. – 14 octobre 2005)
Des chercheurs américains et japonais rapportent l’isolement, en février 2005, d’un virus H5N1 résistant à l’oseltamivir (Tamiflu®) chez une jeune vietnamienne traitée à titre préventif par cet antiviral à cette époque. Un virus grippal H5N1 A/Hanoï/30408/2005 a été isolé le 27 février à partir de cette jeune fille de 14 ans qui avait reçu une dose prophylactique (75 mg par jour) d’oseltamivir du 24 au 27 février puis une dose thérapeutique (75 mg 2 fois par jour) pendant 7 jours. Aucun virus n’a été isolé après l’augmentation des doses d’antiviral. Le virus isolé le 27 février présentait une mutation de la neuraminidase conférant une résistance à l’oseltamivir. Sa sensibilité au carboxylate d’oseltamivir a été testée. La dose requise pour 50% d’inhibition de l’activité neuraminidase dans l’isolat était de 90 nM alors que l’IC50 est de 0,1 à 10 nM pour les virus sensibles à l’oseltamivir. A partir de la purification du virus, 10 clones viraux ont été classifiés en 3 groupes selon leur réponse à l’oseltamivir. Six étaient très résistants (IC50 > 763 nM), trois légèrement résistants (IC50 de 7,1 à 12,5 nM) et un très sensible (IC50 0,6 nM). La patiente n’avait pas eu de contact direct avec des volailles mais s’était occupé de son frère infecté par le virus H5N1. Le virus semble avoir été transmis du frère à la sœur en raison d’identités entre les gènes de la neuraminidase et de l’hémagglutinine du virus du frère avec ceux de certains clones du virus de la jeune fille, du timing de l’infection et de l’absence d’interaction connue de la jeune fille avec les volailles. Les études in vivo chez l’animal confirmaient la résistance à l’oseltamivir. Les propriétés de binding des clones viraux H5N1 à des glycopolymères pouvaient refléter une adaptation à un hôte humain. Tous les clones viraux, résistants ou non à l’oseltamivir étaient sensibles au zanamivir (Relenza®), un autre inhibiteur de neuraminidase. Les auteurs concluent qu’il pourrait donc être utile de stocker aussi bien du zanamivir que de l’oseltamivir, dans l’éventualité d’une pandémie de grippe à virus H5N1. Leurs résultats soulignent d’autre part l’importance de surveiller l’émergence d’une résistance dans les isolats H5N1 de patients traités par des inhibiteurs de neuraminidase.
- Le virus de la grippe aviaire ressemble au virus de la grippe espagnole de 1918
(Le Quotidien du Médecin, Libération, Financial Times, International Herald Tribune, Wall Street Journal Europe – 6 octobre 2006, Nature 437 : 889 – 892, J.K. Taubenburger et al. – on-line le 5 octobre 2005, Science on-line, communiqués CDC et NIH– 5 octobre 2005)
Deux études viennent nourrir la crainte d’une pandémie de grippe aviaire, suggérant même que le virus pourrait s’avérer plus dangereux encore que ce qu’on pensait. Des chercheurs dont les travaux sont publiés sur le site de la revue Nature ont séquencé et analysé le génome de la souche virale responsable de la pandémie de grippe espagnole de 1918 qui avait tué entre 20 et 40 millions de personnes. L'équipe de chercheurs, qui avait déjà publié la séquence de cinq des 8 gènes du virus, décrit à présent l'analyse des trois gènes restants, essentiels à la multiplication virale. Les chercheurs ont mis en évidence la ressemblance entre le virus de 1918 et le virus de la grippe aviaire suggérant que le virus de 1918 était de souche aviaire et s’était adapté à l’homme sans réassortiment (à la différence des virus de 1957 (H2N2) et 1968 (H3N2)). Ce processus d’adaptation à l’hôte humain reposerait sur la modification de 10 aminoacides appartenant aux protéines constituant la polymérase. Certaines de ces modifications sont présentes à la fois sur le virus de 1918, le virus aviaire H7N7 (responsable d’une épidémie aux Pays-Bas en 2003) et dans les souches H5N1 circulantes récentes et hautement pathogènes trouvées en Asie. Le virus de 1918 serait donc d’origine aviaire et il se serait adapté à l'homme dans un délai très court avant l'épidémie. Pour les auteurs, «Il est possible que la gravité de l'épidémie de 1918 ait été en rapport avec l'émergence d'un virus aviaire influenza adapté à l'homme», indique Le Quotidien du Médecin. Les chercheurs indiquent que les modifications des acides aminés identifiées «pourraient faciliter la réplication au niveau des cellules humaines et majorer la pathogénicité». La même équipe de chercheurs publie dans Science la reconstruction en laboratoire d’un modèle du virus de la grippe de 1918. Ils ont pu reproduire ainsi sa virulence. Pour Le Quotidien du Médecin, ces travaux pourraient permettre «de mieux appréhender une éventuelle adaptation» du virus H5N1 à l'homme.
- Grippe aviaire : la modélisation pour mieux anticiper une éventuelle pandémie
(Nature on-line , communiqué Inserm – 3 août 2005)
Si à l’heure actuelle, les cas de transmission inter-humaine du virus de la grippe de type H5N1 de la grippe aviaire sont peu nombreux, la transmission se faisant principalement du volatile à l’homme, certains spécialistes estiment que le risque de pandémie de grippe H5N1 en population générale est sérieux car des mutations et ré-arrangements génétiques pourraient accroître la transmissibilité inter-humaine. Une équipe internationale a évalué, en ayant recours à la modélisation, les stratégies à mettre en œuvre pour contenir la pandémie à son origine. Le modèle utilisé a simulé la transmission de la grippe aviaire en Asie du Sud-Est. Il intègre des données démographiques thaïlandaises (densité de population sur le territoire, structure de la population par âge, structure des foyers/écoles/lieux de travail), des données sur les déplacements, et des données épidémiologiques sur la grippe, certains paramètres étant estimés par des techniques statistiques pour résoudre des problèmes de données manquantes. Les résultats démontrent que l’élimination d’une pandémie naissante est envisageable, en combinant des mesures de protection géographiquement ciblées et des restrictions des contacts entre personnes. Ceci à la condition, toutefois, que le nombre de reproductions de base (basic reproduction number: nombre moyen de cas secondaires générés par un cas de première infection), ne dépasse pas 1,8. Les chercheurs prévoient qu’un stock de 3 millions de traitements antiviraux devrait être suffisant pour juguler la pandémie à son démarrage, en Asie du Sud-Est. «L’efficacité de la politique d’endiguement de la pandémie dépend du recensement des cas cliniques et de la vitesse avec laquelle les médicaments antiviraux seront délivrés», soulignent les auteurs.
- Emergence du virus H5N1
(Le Figaro, Libération, Le Quotidien du Médecin - 24 février 2004, Le Quotidien du Médecin - 23 février 2004)
Le Figaro s'intéresse à l'émergence du virus A (H5N1) en Asie. D'après l'OMS il circulait déjà avant le 17 décembre, date de son identification en Corée du Sud, et les chercheurs pensent que les oiseaux migrateurs participeraient à sa diffusion.
- Le virus détecté chez des chats
(La Croix - 23 février 2004, Le Figaro, Libération - 21/22 février 2004, Le Parisien - 21 février 2004)
L'épidémie de grippe aviaire continue de progresser, notamment en Thaïlande et en Chine. Le virus A(H5N1) a été détecté vendredi en Thaïlande chez des félins, dont des chats domestiques, ce qui peut renforcer les craintes de le voir un jour transmissible à l'homme. Par ailleurs le Canada est touché par une forme atténuée de la maladie, due à un virus de type H7.
- Epidémie de grippe aviaire en 1997 à Hong Kong: la production de cytokines dangereuses
(Le Quotidien du Médecin – 11 décembre 2002)
La recherche des mécanismes conférant la sévérité du virus aviaire de la grippe H5N1, responsable de l’épidémie qui frappa Hong Kong en 1997, a conduit des chercheurs chinois à mettre en évidence in vitro la capacité de ce virus à induire l’expression de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires par les macrophages infectés. Ces cytokines, dont le TNF-alpha, induiraient les pathologies sévères constatées chez les sujets infectés. Ainsi, la souche H5N1 d’Influenza A est associée à un pronostic fatal dans 33% des cas diagnostiqués. Les malades infectés par le virus ont développé généralement une pneumonie compliquée par un syndrome aigu de détresse respiratoire et de multiples dysfonctions des organes. Et c’est le TNF-alpha qui participe au déclenchement d’une cascade des réactions participant à la mise en place des syndromes de détresse respiratoire. Enfin, le virus H5N1 est résistant à l’action antivirale des cytokines – une résistance qui correspond à une adaptation avantageuse pour ce virus induisant la production de cytokines. Ces deux processus pourraient être synergiques et conduire à la dérégulation de l’expression des cytokines responsables de la pathogenèse observées chez les sujets infectés.
